Онкоген — це клітинний ген, експресія якого може сприяти розвитку раку. Які є різні типи онкогенів? За допомогою яких механізмів вони активуються? Пояснення.

Онкоген (від грецького onkos — пухлина та genos — народження), також званий протоонкогеном (c-onc), — це ген, експресія якого, ймовірно, надає раковому фенотипу нормальній еукаріотичній клітині. Дійсно, онкогени контролюють синтез білків, які стимулюють поділ клітин (так звані онкопротеїни) або пригнічують запрограмовану клітинну смерть (або апоптоз). Онкогени відповідають за неконтрольоване розмноження клітин, що сприяє розвитку ракових клітин.

Онкогени поділяються на 6 класів, які відповідно відповідають онкобілкам, які вони кодують:

• фактори росту. Приклад: білки, що кодують протоонкоген сімейства FGF (фактор росту фібробластів);
• рецептори трансмембранного фактора росту. Приклад: протоонкоген erb B, який кодує рецептор EGF (епідермальний фактор росту);
• G-білки або мембранні білки, що зв'язують GTP. Приклад: протоонкогени родини ras;
• мембранні тирозинні протеїнкінази;
• мембранні протеїнкінази;
• білки з ядерною активністю.Приклад: протоонкогени Ерб А, фос, червень et C-Myc.

Оновлення клітин забезпечується клітинний цикл. Останній визначається набором подій, які породжують дві дочірні клітини з материнської клітини. Ми говоримо про поділ клітин або «мітоз».

Необхідно регулювати клітинний цикл. Дійсно, якщо поділ клітин недостатній, організм не функціонує оптимально; І навпаки, якщо поділ клітин рясний, клітини неконтрольовано розмножуються, що сприяє появі ракових клітин.

Регуляція клітинного циклу забезпечується генами, класифікованими на дві категорії:

• антионкогени, які пригнічують проліферацію клітин шляхом уповільнення клітинного циклу;
• протоонкогени (c-onc) або онкогени, які сприяють проліферації клітин шляхом активації клітинного циклу.

Якщо ми порівняємо клітинний цикл з автомобілем, то антионкогени будуть гальмами, а протоонкогени — прискорювачами останнього.

Зовнішній вигляд пухлина може бути результатом мутації, що інактивує антионкогени, або, навпаки, мутації, що активує протоонкогени (або онкогени).

Втрата функції антионкогенів заважає їм здійснювати свою інгібіторну дію на проліферацію клітин. Інгібування антионкогенів відкриває двері для неконтрольованого поділу клітин, що може призвести до появи злоякісних клітин.

Однак антионкогени є клітинними генами, тобто вони присутні в двох екземплярах на парі хромосом, які несуть їх у ядрі клітини. Таким чином, коли одна копія антионкогену не функціонує, інша дає можливість діяти як гальмо, щоб суб’єкт був захищений від проліферації клітин і від ризику пухлин. Це стосується, наприклад, гена BRCA1, інгібіторна мутація якого виявляє рак грудей. Але якщо друга копія цього гена функціональна, пацієнт залишається захищеним, хоча він схильний через дефектну першу копію. Як частину такої схильності іноді розглядають превентивну подвійну мастектомію.

Навпаки, активуюча мутація, що впливає на протоонкогени, посилює їх стимулюючий вплив на клітинну проліферацію. Ця анархічна проліферація клітин привертає до розвитку раку.

Подібно до антионкогенів, проонкогени є клітинними генами, присутніми в двох примірниках на парі хромосом, які їх несуть. Однак, на відміну від антионкогенів, присутності єдиного мутованого проонкогену достатньо для виникнення побоюваних ефектів (у цьому випадку проліферації клітин). Тому пацієнт, який є носієм цієї мутації, ризикує захворіти на рак.

Мутації в онкогенах можуть бути спонтанними, спадковими або навіть викликаними мутагенами (хімічними речовинами, УФ-променями тощо).

Кілька механізмів є джерелом активації мутацій онкогенів або проонкогенів (c-onc):

• вірусна інтеграція: вставка ДНК вірусу на рівні регуляторного гена. Це, наприклад, випадок вірусу папіломи людини (ВПЛ), який передається статевим шляхом;
• точкова мутація в послідовності гена, що кодує білок;
• делеція: втрата більшого чи меншого фрагмента ДНК, що є причиною генетичної мутації;
• структурна перебудова: хромосомна зміна (транслокація, інверсія), що призводить до утворення гібридного гена, що кодує нефункціональний білок;
• ампліфікація: аномальне розмноження кількості копій гена в клітині. Ця ампліфікація зазвичай призводить до підвищення рівня експресії гена;
• дерегуляція експресії РНК: гени від’єднані від свого нормального молекулярного середовища та поміщені під невідповідний контроль інших послідовностей, що спричиняє модифікацію їхньої експресії.

Гени, що кодують фактори росту або їх рецептори:

• PDGF: кодує фактор росту тромбоцитів, пов’язаний з гліомою (рак головного мозку);
  Erb-B: кодує рецептор епідермального фактора росту. Пов’язаний з гліобластомою (рак головного мозку) і раком молочної залози;
• Erb-B2 також називається HER-2 або neu: кодує рецептор фактора росту. Пов'язаний з раком грудей, слинних залоз і яєчників;
• RET: кодує рецептор фактора росту. Пов'язаний з раком щитовидної залози.

Гени, що кодують цитоплазматичні реле в шляхах стимуляції:

• Ki-ras: пов'язаний з раком легенів, яєчників, товстої кишки та підшлункової залози;
• N-ras: пов'язаний з лейкемією.

Гени, що кодують фактори транскрипції, які активують гени, що стимулюють ріст:

• C-myc: пов'язаний з лейкемією та раком грудей, шлунка та легенів;
• N-myc: пов’язаний з нейробластомою (рак нервових клітин) і гліобластомою;
• L-myc: пов'язаний з раком легенів.

Гени, що кодують інші молекули:

• Hcl-2: кодує білок, який зазвичай блокує самогубство клітин. Асоційовані з лімфомами В-лімфоцитів;
• Bel-1: також називається PRAD1. Кодує Cyclin DXNUMX, активатор клітинного циклу. Пов’язаний з раком грудей, голови та шиї;
• MDM2: кодує антагоніст білка, що виробляється геном-супресором пухлини.
• P53: пов’язаний із саркомами (рак сполучної тканини) та іншими видами раку.

Онкогенні віруси - це віруси, які мають здатність робити клітину, яку вони інфікують, раковою. 15% випадків раку мають вірусну етіологію, і ці вірусні раки є причиною приблизно 1.5 мільйонів нових випадків на рік і 900 смертей на рік у всьому світі.

Асоційовані вірусні раки є проблемою громадського здоров’я:

• папіломавірус асоціюється з майже 90% випадків раку шийки матки;
• 75% усіх гепатокарцином пов'язані з вірусами гепатиту В і С.

Існує п’ять категорій онкогенних вірусів, будь то РНК-віруси або ДНК-віруси.

РНК-віруси

• Retroviridae (HTVL-1) піддає вас ризику Т-лейкемії;
• Flaviviridae (вірус гепатиту С) є групою ризику гепатоцелюлярної карциноми.

ДНК віруси

• Papovaviridae (папіломавірус 16 і 18) піддає раку шийки матки;
• Herpesviridae (вірус Есптейна-Барра) викликає B-лімфому та карциному;
• Herpesviridae (герпесвірус людини 8) викликає хворобу Капоші та лімфоми;
• Hepadnaviridae (вірус гепатиту B) сприйнятливий до гепатоцелюлярної карциноми.