Більшість антибіотиків, доступних сьогодні на ринку, походять з 80-х років, так званого золотого віку антибіотикотерапії. Зараз ми відчуваємо величезну диспропорцію між попитом на нові ліки та їх пропозицією. Тим часом, за даними ВООЗ, постантибіотична ера тільки почалася. Розмовляємо з проф. доктор хаб. мед. Валерія Гриневич.
- Щорічно інфекції бактеріями, стійкими до антибіотиків, викликають бл. 700 тисяч. смертей у всьому світі
- «Неправильне та надмірне використання антибіотиків призвело до того, що відсоток резистентних штамів поступово збільшувався, набуваючи лавиноподібного характеру з кінця минулого століття», – каже професор Валерія Гриневич.
- Шведські вчені з бактерій, які мають велике значення для людських інфекцій, таких як Pseudomonas aeruginosa і Salmonella enterica, нещодавно відкрили так званий ген gar, який визначає стійкість до одного з новітніх антибіотиків – плазоміцину.
- За словами проф. Гриневича в Польщі є найсерйознішою проблемою в галузі інфекційної медицини Карбапенемаза типу NewDelhi (NDM), а також KPC і OXA-48
Моніка Зеленєвська, Medonet: Схоже, ми боремося з бактеріями. З одного боку, ми впроваджуємо нове покоління антибіотиків із дедалі ширшим спектром дії, а з іншого – все більше мікроорганізмів стають до них стійкими…
Професор Валерія Гриневич: На жаль, цю гонку виграють бактерії, що може означати початок постантибіотичної ери в медицині. Термін вперше був використаний у «Звіті про антибіотикорезистентність», опублікованому ВООЗ у 2014 році. У документі підкреслюється, що тепер навіть легкі інфекції можуть бути смертельними і це не апокаліптична фантазія, а реальна картина.
Тільки в Європейському Союзі було 2015 робочих місць у 33. смертей через інфекції мультирезистентними мікроорганізмами, для яких не було ефективної терапії. У Польщі кількість таких випадків оцінюється приблизно в 2200. Однак нещодавно Американський центр профілактики та контролю інфекцій (CDC) в Атланті повідомив, що у США через подібні інфекції кожні 15 хв. хворий помирає. За оцінками авторів доповіді, підготовленої командою видатного британського економіста Дж. О'Ніла, щорічно у світі антибіотикорезистентні інфекції викликають бл. 700 тисяч. смерті.
- Читайте також: Антибіотики перестають діяти. Ліків від супербактерій скоро не буде?
Як вчені пояснюють кризу антибіотиків?
Багатство цієї групи наркотиків знизило нашу пильність. У більшості випадків резистентні штами були виділені з впровадженням нового антибіотика, але це явище спочатку було незначним. Але це означало, що мікроби знали, як захищатися. Через неправильне та надмірне застосування антибіотиків відсоток резистентних штамів поступово зростав, набувши лавиноподібного характеру з кінця минулого століття.. При цьому нові антибіотики впроваджувалися епізодично, тому виникла величезна диспропорція між попитом, тобто попитом на нові ліки, та їх пропозицією. Якщо негайно не вжити відповідних заходів, до 2050 років кількість смертей від резистентності до антибіотиків може зрости до 10 мільйонів на рік.
Чому надмірне вживання антибіотиків шкідливе?
Ми повинні розглядати це питання принаймні в трьох аспектах. Перший безпосередньо пов'язаний з дією антибіотика на людину. Пам'ятайте, що будь-який препарат може викликати побічні ефекти. Вони можуть бути легкими, наприклад, нудота, погіршення самопочуття, але вони також можуть викликати небезпечні для життя реакції, такі як анафілактичний шок, гостре ураження печінки або проблеми з серцем.
Крім того, антибіотик порушує нашу природну бактеріальну флору, яка, охороняючи біологічну рівновагу, запобігає надмірному розмноженню шкідливих мікроорганізмів (наприклад, Clostridioides difficile, грибів), у тому числі стійких до антибіотиків.
Третім негативним ефектом прийому антибіотиків є формування стійкості серед нашої так званої нормальної, дружньої флори, яка може передати її бактеріям, здатним спричинити важкі інфекції. Ми знаємо, що резистентність пневмококів до пеніциліну – важливого збудника інфекцій людини – походить від орального стрептококу, який є звичайним для всіх нас, але не завдає нам шкоди. З іншого боку, інфекція резистентної пневмококової інфекції становить серйозну терапевтичну та епідеміологічну проблему. Є багато прикладів міжвидової передачі генів резистентності, і чим більше антибіотиків ми використовуємо, тим ефективнішим є цей процес.
- Читайте також: Часто використовувані антибіотики можуть викликати проблеми з серцем
Як бактерії виробляють стійкість до антибіотиків, які зазвичай використовуються, і наскільки це небезпечно для нас?
Механізми антибіотикорезистентності в природі існували століттями, ще до того, як вони були відкриті для медицини. Мікроорганізми, які виробляють антибіотики, повинні захищатися від їх впливу, і, щоб не загинути від власного продукту, вони мають гени резистентності. Крім того, вони здатні використовувати існуючі фізіологічні механізми для боротьби з антибіотиками: створювати нові структури, які забезпечують виживання, а також ініціювати альтернативні біохімічні шляхи, якщо ліки природним чином заблоковано.
Вони активують різні захисні стратегії, наприклад, викачують антибіотик, перешкоджають його проникненню в клітину або дезактивують його різними модифікуючими або гідролізуючими ферментами. Чудовим прикладом є дуже поширені бета-лактамази, які гідролізують найважливіші групи антибіотиків, такі як пеніциліни, цефалоспорини або карбапенеми.
Доведено, що Швидкість появи та поширення резистентних бактерій залежить від рівня та характеру споживання антибіотиків. У країнах з обмежувальною політикою щодо антибіотиків резистентність зберігається на низькому рівні. До цієї групи належать, наприклад, скандинавські країни.
Що означає термін «супербактерії»?
Бактерії є мультиантибіотикорезистентними, тобто вони не сприйнятливі до препаратів першого або навіть другого ряду, тобто найефективніших і найбезпечніших, часто стійких до всіх доступних препаратів. Спочатку цей термін застосовувався до нечутливих до метициліну та ванкоміцину стійких до мультибіотиків штамів Staphylococcus aureus. В даний час він використовується для опису штамів різних видів, які виявляють стійкість до багатьох антибіотиків.
А тривожні збудники?
Тривожними збудниками є супербактерії, і їх кількість постійно зростає. Виявлення їх у пацієнта має викликати тривогу та вжити особливо обмежувальних заходів, які запобігатимуть їх подальшому поширенню. Тривожні збудники є однією з найбільших медичних проблем сьогодніЦе зумовлено як значними обмеженнями терапевтичних можливостей, так і посиленням епідемічних характеристик.
Надійна мікробіологічна діагностика, належно функціонуючі групи інфекційного контролю та епідеміологічні служби відіграють величезну роль в обмеженні поширення цих штамів. Три роки тому ВООЗ на основі аналізу резистентності до антибіотиків у державах-членах розділила мультирезистентні види бактерій на три групи в залежності від терміновості впровадження нових ефективних антибіотиків.
До критично важливої групи входять кишкові палички, такі як Klebsiella pneumoniae і Escherichia coli, а також Acinetobacter baumannii і Pseudomonas aeruginosa, які стають все більш стійкими до препаратів останнього засобу. Існує також мікобактерія туберкульозу, стійка до рифампіцину. Наступні дві групи включали, серед іншого, мультирезистентні стафілококи, Helicobacter pylori, гонококи, а також Salmonella spp. і пневмококи.
Інформація про те, що бактерії, відповідальні за інфекції за межами лікарні, є в цьому списку. Широка стійкість до антибіотиків серед цих збудників може означати, що інфікованих пацієнтів слід направити на лікування в стаціонар. Однак навіть у медичних установах вибір ефективної терапії обмежений. До першої групи американці віднесли гонококи не тільки через їх мультирезистентність, а й через надзвичайно ефективний шлях поширення. Отже, скоро будемо лікувати гонорею в лікарні?
- Читайте також: Серйозні захворювання, що передаються статевим шляхом
Шведські вчені виявили в Індії бактерії, які містять ген стійкості до антибіотиків, так званий gen gar. Що це таке і як ми можемо використовувати ці знання?
Виявлення нового гена gar пов’язане з розвитком так званої екологічної метагеноміки, тобто вивчення всієї ДНК, отриманої з природного середовища, що також дозволяє ідентифікувати мікроорганізми, які ми не можемо виростити в лабораторії. Відкриття гена gar дуже хвилює, оскільки він визначає стійкість до одного з новітніх антибіотиків – плазмоміцин – зареєстрований минулого року.
На нього покладалися великі надії, оскільки він був високоактивний проти штамів бактерій, стійких до старих препаратів цієї групи (гентаміцину та амікацину). Ще одна погана новина полягає в тому, що цей ген розташований на мобільному генетичному елементі, який називається інтегроном, і може поширюватися горизонтально, а тому дуже ефективно, між різними видами бактерій навіть у присутності плазоміцину.
Ген gar було виділено з бактерій, які мають велике значення для інфекцій людини, таких як Pseudomonas aeruginosa та Salmonella enterica. Дослідження в Індії стосувалися матеріалу, зібраного з дна річки, куди скидалися стічні води. Вони показали широке поширення генів резистентності в навколишньому середовищі через безвідповідальну діяльність людини. Тому низка країн уже розглядає можливість знезараження стічних вод перед їх викидом у навколишнє середовище. Шведські дослідники також підкреслюють важливість виявлення генів резистентності в навколишньому середовищі на початковій стадії введення будь-якого нового антибіотика і навіть до того, як вони будуть придбані мікроорганізмами.
- Детальніше: Вчені з Гетеборзького університету помітили, що раніше невідомий ген стійкості до антибіотиків поширився
Здається, що – як і у випадку з вірусами – нам слід бути обережними щодо подолання екологічних бар’єрів і міжконтинентального туризму.
Не тільки туризм, а й різні природні катаклізми, такі як землетруси, цунамі та війни. Коли справа доходить до подолання екологічного бар’єру бактеріями, гарним прикладом є швидке зростання присутності Acinetobacter baumannii в нашій кліматичній зоні.
Це пов’язано з Першою війною в Перській затоці, звідки його привезли до Європи та США, швидше за все, солдати, що повернулися. Там він знайшов чудові умови для життя, особливо в умовах глобального потепління. Це мікроорганізм навколишнього середовища, тому він наділений багатьма різними механізмами, які дозволяють йому виживати та розмножуватися. Це, наприклад, стійкість до антибіотиків, до солей, у тому числі важких металів, до виживання в умовах високої вологості. Acinetobacter baumannii є однією з найсерйозніших проблем нозокоміальних інфекцій у сучасному світі.
Але я хотів би звернути особливу увагу на епідемію, точніше пандемію, яка часто залишається поза увагою. Це поширення мультирезистентних штамів бактерій, а також горизонтальне поширення детермінант резистентності (генів). Стійкість виникає через мутації в хромосомній ДНК, але також набувається завдяки горизонтальному перенесенню генів резистентності, наприклад, на транспозонах і плазмідах кон’югації, а також набуттю резистентності в результаті генетичної трансформації. Це особливо ефективно в середовищах, де широко використовуються та зловживають антибіотиками.
Що стосується внеску туризму та тривалих подорожей у поширення резистентності, то найбільш вражаючим є поширення штамів кишкових паличок, що продукують карбапенемази, здатні гідролізувати всі бета-лактамні антибіотики, включаючи карбапенеми, групу препаратів, особливо важливу для лікування важких інфекції.
У Польщі найпоширенішою є карбапенемаза типу Нью-Делі (NDM), а також KPC і OXA-48. Ймовірно, їх завезли до нас з Індії, США та Північної Африки відповідно. Ці штами також мають гени стійкості до ряду інших антибіотиків, що значно обмежує терапевтичні можливості, класифікуючи їх як тривожні збудники. Це, безперечно, найсерйозніша проблема в галузі інфекційної медицини в Польщі, і кількість підтверджених Національним довідковим центром антимікробної чутливості випадків інфекцій і носіїв уже перевищила 10.
- Детальніше: У Польщі лавина інфікованих смертельно небезпечною бактерією New Delhi. Більшість антибіотиків на неї не діють
За даними медичної літератури, більше половини хворих не рятуються при зараженні крові, викликаному кишковими паличками, що продукують карбапенемази. Хоча були введені нові антибіотики, активні проти штамів, що продукують карбапенемазу, ми все ще не маємо жодного антибіотика, ефективного для лікування НДМ.
Було опубліковано кілька досліджень, які показують це наш травний тракт легко колонізується місцевими мікроорганізмами під час міжконтинентальних подорожей. Якщо там поширені стійкі бактерії, ми імпортуємо їх туди, де живемо, і вони залишаються з нами кілька тижнів. Крім того, коли ми приймаємо антибіотики, стійкі до них, існує підвищений ризик їх поширення.
Багато генів резистентності, ідентифікованих у бактеріях, відповідальних за інфекції людини, походять від екологічних і зоонозних мікроорганізмів. Так, нещодавно була описана пандемія плазміди, що несе ген стійкості до колістину (mcr-1), яка протягом року поширилася серед штамів Enterobacterales на п'яти континентах. Спочатку він був виділений у свиней у Китаї, потім у птиці та харчових продуктах.
Останнім часом багато говорять про галіцин, антибіотик, винайдений штучним інтелектом. Чи ефективно комп’ютери замінюють людей у розробці нових ліків?
Пошук ліків з очікуваними властивостями за допомогою штучного інтелекту виглядає не тільки цікавим, але й дуже бажаним. Можливо, це дасть вам шанс отримати ідеальні ліки? Антибіотики, перед якими не може встояти жоден мікроорганізм? За допомогою створених комп’ютерних моделей можна за короткий час випробувати мільйони хімічних сполук і вибрати найбільш перспективні з точки зору антибактеріальної активності.
Просто такий «виявлений» новим антибіотиком є галіцин, який отримав свою назву завдяки комп’ютеру HAL 9000 із фільму «2001: Космічна одіссея». Дослідження його активності in vitro проти мультирезистентного штаму Acinetobacter baumannii є оптимістичними, але він не працює проти Pseudomonas aeruginosa – іншого важливого лікарняного збудника. Ми спостерігаємо все більше і більше пропозицій потенційних препаратів, отриманих вищевказаним методом, що дозволяє скоротити першу фазу їх розробки. На жаль, ще потрібно провести дослідження на тваринах і людях, щоб визначити безпеку та ефективність нових ліків у реальних умовах зараження.
- Читайте також: Підхопити хворобу легко… в лікарні. Чим можна заразитися?
Тож чи довіримо ми в майбутньому створення нових антибіотиків належним чином запрограмованим комп’ютерам?
Частково це вже відбувається. У нас є величезні бібліотеки різноманітних сполук із відомими властивостями та механізмами дії. Ми знаємо, якої концентрації, залежно від дози, вони досягають у тканинах. Ми знаємо їхні хімічні, фізичні та біологічні характеристики, включаючи токсичність. У випадку протимікробних препаратів ми повинні прагнути до глибокого розуміння біологічних характеристик мікроорганізму, для якого ми хочемо розробити ефективний препарат. Ми повинні знати механізм виникнення уражень і фактори вірулентності.
Наприклад, якщо токсин викликає ваші симптоми, препарат повинен придушити його вироблення. У випадку бактерій, стійких до кількох антибіотиків, необхідно дізнатися про механізми резистентності, і якщо вони є результатом виробництва ферменту, який гідролізує антибіотик, ми шукаємо його інгібітори. Коли зміна рецептора створює механізм резистентності, нам потрібно знайти такий, який матиме до нього спорідненість.
Можливо, нам слід також розробити технології для розробки «спеціальних» антибіотиків, пристосованих до потреб конкретних людей або конкретних штамів бактерій?
Було б чудово, але… зараз, на першому етапі лікування інфекції, ми, як правило, не знаємо етіологічного фактора (що викликає захворювання), тому починаємо терапію з препарату широкого спектру дії. Один вид бактерій зазвичай відповідає за багато захворювань, що виникають у різних тканинах різних систем. Візьмемо як приклад золотистий стафілокок, який викликає, серед іншого, шкірні інфекції, пневмонію, сепсис. Але гнійні стрептококи та кишкова паличка також викликають ті самі інфекції.
Лише після отримання результату посіву з мікробіологічної лабораторії, який покаже не лише мікроорганізм, який викликав інфекцію, але й те, як виглядає його лікарська чутливість, можна підібрати антибіотик, «підігнаний» під ваші потреби. Також зауважте, що інфекція, спричинена тим самим збудником в іншому місці нашого тіла, може потребувати інших ліківтому що ефективність терапії залежить від його концентрації в осередку інфекції і, звичайно, від чутливості етіологічного фактора. Нам терміново потрібні нові антибіотики, як широкого спектру дії, коли етіологічний фактор невідомий (емпірична терапія), так і вузького, коли вже є результат мікробіологічного дослідження (таргетна терапія).
А як щодо досліджень персоналізованих пробіотиків, які належним чином захистять наш мікробіом?
Поки що ми не змогли сконструювати пробіотики з бажаними характеристиками, ми все ще надто мало знаємо про наш мікробіом та його образ у здоров’ї та хворобах. Вона надзвичайно різноманітна, складна, і методи класичної селекції не дозволяють до кінця її зрозуміти. Я сподіваюся, що метагеномні дослідження шлунково-кишкового тракту, які все частіше проводяться, дадуть важливу інформацію, яка дозволить проводити цілеспрямовані лікувальні втручання в мікробіом.
Можливо, вам також потрібно подумати про інші варіанти лікування бактеріальних інфекцій, які усувають антибіотики?
Слід пам'ятати, що сучасне визначення антибіотика відрізняється від початкового, тобто лише продукт метаболізму мікробів. Щоб було легше, Зараз ми вважаємо антибіотиками всі антибактеріальні препарати, в тому числі синтетичні, такі як лінезолід або фторхінолони.. Ми шукаємо антибактеріальні властивості препаратів, які застосовуються при інших захворюваннях. Однак виникає питання: чи варто відмовлятися від їх надання за первісними показаннями? Якщо ні, ми, швидше за все, швидко створимо опір їм.
Було багато дискусій і досліджень щодо іншого підходу до боротьби з інфекціями, ніж раніше. Звісно, найефективнішим шляхом є розробка вакцин. Однак з такою великою різноманітністю мікробів це неможливо через обмеженість наших знань про патогенні механізми, а також з технічних і економічно ефективних причин. Ми прагнемо зменшити їхню патогенність, наприклад, обмежуючи вироблення токсинів і ферментів, важливих у патогенезі інфекції, або позбавляючи їх можливості колонізації тканин, що зазвичай є першою стадією інфекції. Ми хочемо, щоб вони з нами мирно співіснували.
____________________
проф. д-р хаб. мед. Валерія Гриневич є спеціалістом у галузі медичної мікробіології. Очолювала відділ епідеміології та клінічної мікробіології Національного інституту лікарських засобів. Вона є головою Національної програми антибіотикозахисту, до 2018 року була національним консультантом у галузі медичної мікробіології.
Редакція рекомендує:
- На пандемію коронавірусу людство заробило самотужки – інтерв’ю з проф. Валерія Гриневич
- Рак у кожній родині. Інтерв'ю з проф. Щилік
- Чоловік у лікаря. Інтерв'ю з доктором Евою Кемпісти-Єзнач, доктором медичних наук